【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】托珠单抗注射液

【商品名/商标】施瑞立

【规格】400mg/20ml

【主要成份】托珠单抗。

【性状】澄清至半透明的无色至淡黄色液体。

【适应症】用于治疗对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它抗风湿药物联用。

【用法用量】一般用法托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用0.9%的无菌生理盐水稀释至100ml。建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg（见【药代动力学】部分）。剂量调整建议：（见【注意事项】实验室检查部分）肝酶异常实验室检查值措施>1～3倍正常值上限（ULN）适当调整联用的DMARDs的剂量；如果氨基转移酶在此范围内持续增加，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg或中止用药，直至氨基转移酶恢复至正常水平；如果临床允许，可按4mg/kg或8mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗。>3～5倍ULN(需重复检验以证实)。中止给予托珠单抗，直至恢复至<3倍ULN，然后按照上述>1~3倍ULN情况的建议进行给药；若持续增加至>3倍ULN，则停止给予托珠单抗。>5倍ULN停止给予托珠单抗。中性粒细胞绝对计数（ANC）降低实验室检查值（细胞×109/L）措施ANC>1维持原剂量。ANC0.5～1中止给予托珠单抗；当ANC恢复至>1×109/L时，如果临床允许，可按4mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。ANC<0.5停止给予托珠单抗。血小板计数降低实验室检查值（细胞×103/ml）措施50～100中止给予托珠单抗；当血小板计数恢复至>100×103/ml时，如果临床允许，可按4mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。<50停止给予托珠单抗。特殊用药说明肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】特殊人群的药代动力学部分）。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见【注意事项】的一般事项部分）。使用特殊说明、操作及处置用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等量生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。未使用或过期药物的处置：应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一并丢弃。若当地已建立“回收系统”，请应用该系统进行处理。配好的注射液：用0.9%的生理盐水配好的施瑞立托珠单抗注射液，在30℃内，其理化性质可保持稳定24小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间及存储条件，即在2~8℃下不超过24小时。

【不良反应】临床试验对托珠单抗在5项III期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成2年治疗期的所有患者。其中4项研究的双盲对照期为6个月，另一项双盲对照期为2年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗4mg/kg联用MTX的患者有774人，托珠单抗8mg/kg联用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。单用托珠单抗8mg/kg的患者有288人。全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六个月的治疗，有3296例至少治疗了1年，2806例至少治疗了2年，1222例治疗了3年。根据临床上对患者的重要性列出了药物不良反应。定义的频率为：很常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100）。全部对照人群中单独应用托珠单抗或联用MTX或其它DMARDs治疗的类风湿关节炎（RA）患者药物不良反应总结器官系统分类：上呼吸道感染：蜂窝织炎、口唇单纯疱疹、带状疱疹；憩室炎；胃肠道疾病：腹痛、口腔溃疡、胃炎 口腔炎，胃溃疡；皮肤及皮下组织疾病：皮疹、瘙痒、荨麻疹；神经系统疾病：头痛、眩晕；在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD组患者与安慰剂+DMARD组患者中感染事件的发生率分别为127例/100病例年与112例/100病例年。在全部暴露人群中，托珠单抗+DMARD组总体感染事件的发生率为108例/100病例年。该项6个月的对照试验还显示，托珠单抗8mg/kg+DMARD组严重感染（细菌、病毒和真菌）的发生率为5.3例/100病例年，而安慰剂+DMARD组为3.9例/100病例年。在单药治疗试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为3.6例/100病例年，而MTX组为1.5例/100病例年。在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为4.7例/100病例年。报告的严重感染（其中一些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。胃肠穿孔在6个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为0.26例/100病例年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为0.28例/100病例年。在托珠单抗治疗报告的胃肠穿孔中，一般将其报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。输液反应在6个月的对照试验中，报告的与输液相关的不良反应（发生在输液期间或完成输液24小时内）在托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.9%，在安慰剂+DMARD组为5.1%。在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液24小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。3778名患者中共有6名出现速发过敏反应，但4mg/kg剂量组速发过敏反应的发生率比8mg/kg剂量组高数倍。在3778例接受托珠单抗治疗的双盲对照和开放性临床研究中发生了13例与托珠单抗相关的、有临床意义的超敏反应，需立即停止治疗（发生率为0.3%）。这些反应一般发生在第2至第5次输注托珠单抗期间（见【注意事项】的一般事项部分）。免疫原性在6个月的对照临床试验中，共2876名患者接受了抗托珠单抗抗体的检测。有46名患者（1.6%）抗托珠单抗抗体阳性，其中有5人因发生了药物相关的超敏反应而退出研究，30名（1.1%）患者产生了中和抗体。恶性肿瘤在24周对照试验期间，在托珠单抗组诊断出15例恶性肿瘤，在对照组诊断出8例恶性肿瘤。托珠单抗组（1.32例事件/100患者年）与安慰剂+DMARD组（1.37例事件/100患者年）的暴露调整发生率相似。在全部暴露人群，恶性肿瘤发生率与在24周对照期的结果一致。实验室异常血液学异常中性粒细胞在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD组有3.4%的患者出现中性粒细胞计数低于1*10^9/L，而安慰剂+DMARD组患者<0.1%。ANC低于1*10^9/L的病例中，约有一半出现在开始治疗的8周内。托珠单抗8mg/kg+DMARD组报告有0.3%的患者计数低于0.5*10^9/L（见【注意事项】实验室检查部分）。中性粒细胞低于1*10^9/L的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。在全部对照和全部暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与6个月对照试验数据一致。血小板在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg联合传统DMARDs治疗组中有1.7%的患者血小板计数低于100*103/μl，而安慰剂联合传统DMARDs治疗组<1%，未发生相关出血事件（见【注意事项】实验室检查部分）。在全部对照和全部暴露人群中，血小板计数的下降方式和发生率与6个月临床对照试验中所得的结果相似。肝酶升高在6个月的对照试验中，在接受托珠单抗8mg/kg的患者中有2.1%丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）升高3倍以上，MTX组为4.9%，托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.5%，安慰剂+DMARD组为1.5%。在应用托珠单抗的同时加用有潜在肝毒性的药物（如MTX），会使氨基转移酶升高的发生率增加。在单独应用托珠单抗治疗组中，0.7%的患者ALT/AST升高5倍以上，托珠单抗+DMARD组则为1.4%，这其中的大部分患者都停止了托珠单抗治疗（见【注意事项】实验室检查部分）。这些氨基转移酶的升高不伴随任何临床相关的直接胆红素升高，也不伴随有临床表现的肝炎或肝功能不全。所有对照人群中接受托珠单抗8mg/kg+DMARD治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率为6.2%。在全部对照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。血脂参数升高在6个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者进行常规实验室检查发现血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有24%的患者总胆固醇出现持续升高>6.2mmol/L(240mg/dl)，约有15%的患者低密度脂蛋白持续升高至³4.1mmol/L(160mg/dl)。大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且使用降脂药物对总胆固醇升高进行治疗有效。在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。上市后经验除报道使用托珠单抗治疗期间的致死性速发过敏反应以外，上市后治疗的安全性与临床试验数据一致（见【注意事项】一般注意事项部分）。

【禁忌】对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者禁用。感染活动期患者（参见【注意事项】一般事项：感染）。

【注意事项】一般事项感染（包括严重感染）已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染，通常在合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，这类药物在治疗类风湿关节炎以外，还可使患者易感。对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估：慢性或复发性感染；暴露于结核病；有严重或机会性感染史；居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行；患有可使其易感的基础病。应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。憩室炎并发症已有RA患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。肺结核按照对类风湿关节炎给予其它生物制剂疗法的建议，在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。疫苗活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。超敏反应已有托珠单抗输注引起严重超敏反应的报道，包括致死性速发过敏反应（见【不良反应】的临床试验部分）。在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事件，包括死亡事件，这与是否合用其他关节炎治疗药物，是否于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物，以及是否曾发生过超敏反应无关。超敏反应最早可发生在托珠单抗的首次输注。使用托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。活动期肝病和肝功能损伤应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗（见
【用法用量】特殊用药说明部分及【不良反应】实验室异常部分）。

【药理毒理】IL6通过抑制IL6与跨膜和可溶性IL6手提结合，阻断IL6介导的信号转导，而有效改善患者的炎症和关节破坏。

【药代动力学】托珠单抗的药代动力学来自于对包括1793名接受4mg/kg和8mg/kg托珠单抗滴注一小时，每4周一次直至24周时的RA患者数据库的群体药代动力学分析结果。托珠单抗的药代动力学参数不随时间而改变。在每4周给予托珠单抗4mg/kg和8mg/kg的曲线下面积（AUC）和最低血药浓度（Cmin）呈超剂量成比例增加，最大血药浓度（Cmax）随剂量成比例增加。稳态时，预测8mg/kg组的AUC和Cmin分别比4mg/kg组高2.7和6.5倍。下列参数来自于每4周一次8mg/kg托珠单抗的数据。稳态AUC、Cmin、Cmax的预测平均值（±SD）分别是35000±15500h·μg/ml、9.74±10.5μg/ml、183±85.6μg/ml。AUC和Cmax的蓄积率低，分别为1.22和1.06。而Cmin的蓄积率较高，达到2.35，可能是由于在低浓度时其清除方式为非线性清除。在初次用药后及8周和20周后，Cmax、AUC和Cmin分别达到稳态。随着体重的增加，托珠单抗AUC、Cmin和Cmax也相应增加。在体重≥100kg的患者中，托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax的预测平均值(±SD)分别为55500±14100mcg·h/ml、19.0±12.0mcg/ml和269±57mcg/ml，高于患者人群的平均暴露量。因此对于体重³100kg的患者，不建议每次滴注托珠单抗的剂量超过800mg（见【用法用量】部分）。以下参数来自于每4周给予一次托珠单抗4mg/kg的数据。托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax的预测平均值(±SD)分别为13000±5800μg·h/ml、1.49±2.13mg/ml和88.3±41.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄积率较低，分别为1.11和1.02；Cmin的蓄积率（1.96）较高。在第一次使用托珠单抗治疗后，Cmax和AUC即可达到稳态，在治疗16周后，Cmin可达到稳态。分布：在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为3.5L，外周分布容积为2.9L，故稳态分布容积为6.4L。清除：托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率为12.5mL/h。而在低托珠单抗浓度时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。一旦非线性清除通路达到饱和，在高托珠单抗浓度时，清除的主要表现为线性清除。托珠单抗在类风湿关节炎患者的t1/2呈浓度依赖性，稳态下RA患者每4周一次给药的浓度依赖性表观t1/2在4mg/kg剂量组为11天，8mg/kg剂量组为13天。

【贮藏】2～8℃，避光保存和运输，不得冷冻。

【有效期】30个月。

【批准文号】国药准字S20230001

【生产厂家】百奥泰生物制药股份有限公司

【药品上市许可持有人】百奥泰生物制药股份有限公司

【生产地址】广州市黄埔区永和经济开发区摇田河大街155号